邓芝字伯苗，是义阳新野人，汉朝司徒邓禹的后代。东汉末年进入蜀地，没有得到赏识和礼遇。当时益州从事张裕擅长相面，邓芝前去投奔他，张裕对邓芝说：“你年过七十后，官位会升至大将军，被封侯。” 邓芝听说巴西太守庞羲喜爱士人，前往依附他。先主平定益州后，邓芝担任郫邸阁督。先主出行到郫县，与邓芝交谈后，对他十分惊奇，提拔他为郫县令，又升任广汉太守。邓芝在任上清廉严厉，有治理政绩，入朝担任尚书。
先主在永安去世。在此之前，吴王孙权请求讲和，先主多次派遣宋玮、费祎等人回访回应。丞相诸葛亮十分担心孙权听说先主去世后，会有别的图谋，不知道该怎么办。邓芝拜见诸葛亮说：“现在主上年幼弱小，刚即位，应当派遣大使再次申明与吴国的友好关系。” 诸葛亮回答说：“我已经考虑很久了，只是没有找到合适的人选，今天终于找到了。” 邓芝问这个人是谁，诸葛亮说：“就是你啊。” 于是派遣邓芝前往吴国巩固友好关系。孙权果然犹豫不决，没有及时召见邓芝，邓芝于是自己上表请求拜见孙权说：“臣今天前来，也是为了吴国，不只是为了蜀国。” 孙权才召见他，对邓芝说：“我确实愿意与蜀国和亲，但担心蜀主年幼弱小，国家狭小、形势紧迫，被魏国趁机进攻，无法保全自己，因此犹豫不决。” 邓芝回答说：“吴、蜀两国占据四州之地，大王是闻名当世的英雄，诸葛亮也是一时的俊杰。蜀国有险峻的地势作为屏障，吴国有三江的险阻可守，结合这两大优势，两国唇齿相依，进可以联合兼并天下，退可以三足鼎立，这是自然的道理。大王现在如果向魏国臣服，魏国必定会向上要求大王入朝朝拜，向下要求太子入宫侍奉，如果不听从命令，就会以讨伐叛逆为名出兵，蜀国也必定会顺流而下，见机进军，这样一来，江南之地就不再归大王所有了。” 孙权沉默了很久说：“你说得对。” 于是与魏国断绝关系，与蜀国联合结盟，派遣张温回访蜀国。蜀国又命令邓芝再次前往吴国，孙权对邓芝说：“如果天下太平，两国君主分治天下，不是很快乐吗！” 邓芝回答说：“天无二日，地无二王，如果消灭魏国之后，大王还没有深刻认识天命所归，那么君主各自弘扬德行，臣子各自尽忠效力，到时擂起战鼓，战争才刚刚开始罢了。” 孙权大笑说：“你的真诚竟然到了这种地步！” 孙权在给诸葛亮的信中说：“丁厷言辞浮夸，阴化言语不尽不实；能促成两国和睦的，只有邓芝。” 等到诸葛亮北上驻扎汉中，任命邓芝为中监军、扬武将军。诸葛亮去世后，邓芝升任前军师前将军，
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