第五琦是京兆府长安县人。小时候失去了父母,侍奉哥哥第五华,恭敬顺从超过常人。长大后,有办事能力,探求富国强兵的办法。天宝初年,在韦坚手下办事,韦坚被治罪后贬官。后来官当到须江县丞、当时郡太守贺兰进明很看重他,遇到安禄山反叛,贺兰进明没立战功,唐玄宗大怒,派宦官带刀来催促他,说:“不能收复失地,就杀贺兰进明的头。”贺兰进明恐惶,不知怎么办,第五琦就劝他出重金招募勇士,出奇兵死战,收复了丢失的地方。后来派第五琦去奏报情况,到了成都,第五琦被召见,上奏说:“当今急务在军事,军队强弱靠赋税,赋税缴纳,江淮占多数。如果让我代行职务,接济军需,我能让犒赏给养的军费不需皇上操心。”唐玄宗很高兴,当天封他为监察御史,勾当江淮租庸使。不久又任命他为殿中侍御史。很快又加封为山南等五道度支使,交办应急的事,从无违背和漏办的。升任司金郎中、兼任御史中丞,使职仍旧。从此创建食盐法令,到山里海边的盐井盐灶边收取他们的盐专卖,官府派员出售。旧有以制盐为业和无业游民愿干这行的,免去他们的杂役,受盐铁使管辖,偷制和偷卖的按罪论处。老百姓除了租庸以外,不许征其他赋税,人民没增加赋税但皇上用度富足了。于是升任户部侍郎、兼任御史中丞,专管度支;任河南等道支度都勾当转运租庸盐铁铸钱,司农太府出纳,山南东、山南西、江南西、淮南道馆驿等使。
乾元二年(759),在原任官职上增任同中书门下平章事。当初,第五琦因国家用度不够,币少货贱,就请求铸造乾元重宝钱,按一枚值旧钱十枚使用。到任宰相,又请求再铸造重轮乾元钱,一枚值旧钱五十枚,和乾元重宝和开元通宝三种钱同时流通。不久谷价飞涨,饿死的人,相叠于路,同时伪造铸钱风行,朝廷内外都认为是第五琦改革的弊病,每天都有攻击他的奏本。乾元二年(759)十月,贬官忠州长史,走在路上,有人告发第五琦接受别人黄金二百两,朝廷派御史刘期光追来审问。第五琦回答说:“二百两黄金有十三斤重,身为宰相,不能自己拿。如果能有交谁拿的凭证,就请按法治罪。”刘期光认为这是第五琦认罪了,急忙奏报,请求削去官职,流放到夷州,派快马告驿站遣送,又派官员执送到那里。
宝应初年,起用他任郎州刺史,有很出色的政绩,后调进京城升任太子宾客。碰到吐蕃攻陷京城,唐代宗逃到陕州,关内副元帅郭子仪请求任命他为粮料使、兼任御史大夫、关内元帅副使。不久,改任京兆尹。皇帝回京,任专管度支,兼管各道铸钱、盐铁、转运、常平等使。累爵封扶风郡公。又加官京兆尹,改任户部侍郎,管度支。先后管财赋十几年。鱼朝恩被杀,第五琦因与他亲近被判罪,出京任处州刺史,后任过饶州、湖州刺史。又调入京城任太子宾客、东都留守。皇帝因为他的才干,将再次重用他,召他回京城,但过了一天他就去世了,享年七十岁,赠官太子少保。
他的儿子第五峰,第五峰的妻子郑氏,都以行孝有名,曾立牌坊赐匾额。